“冰桶挑战”迎来美好结局，资助的首个渐冻症新药在美获批

2014年8月18日，小米董事长雷军一身红衣站在公司门口，接受一桶冰水从头灌下，成为国内首个受邀参与“冰桶挑战”的科技界大佬。

当时，这项旨在让更多人了解肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的活动风靡全球。其规则“名副其实”，需要参与者在头上浇下一桶冰水，将此过程拍视频传至社交媒体，再点名邀请3个人接力挑战。被点名者要么在24小时内完成，要么向世界上最大的ALS研究慈善资助者ALS协会（ALS ASSOCIATION）捐款100美元。

雷军被小米的股东DST创始人尤里·米尔纳点名后，又邀请了刘德华、富士康创始人郭台铭和百度创始人兼CEO李彦宏参与，瞬间在国内点燃风潮。

ALS俗称为渐冻症，是一种进行性的神经退行性的罕见疾病，主要由运动皮质上运动神经元和脊髓及脑干下运动神经元损伤造成，患者包括著名物理学家霍金。但实际上，与霍金的长寿相比，大部分患者会在3至5年内死于呼吸衰竭。此前，美国食药监局（FDA）仅批准过两个缓解该疾病的药物，分别为利鲁唑和依达拉奉。

而近日，冰桶挑战资助下的首个ALS新药AMX0035在美获批上市（商品名：RELYVRIO）。该药物由Amylyx制药公司研发，是一种苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的专有口服固定剂量复方制剂，旨在通过阻断源自线粒体和内质网（ER）的关键细胞死亡途径来减少神经元死亡。

在此之前，今年6月，AMX0035还在加拿大附条件获批（商品名：ALBRIOZA），欧洲药品管理局（EMA）也正在审查该药的上市许可申请。

据ALS协会官网的介绍，冰桶挑战为其筹集了超过1.15亿美元，其中220万美元就用于AMX0035的开发和试验。具体包括，2016年6月，向Amylyx提供75万美元的临床试验试点赠款，7月向东北ALS财团（NEALS）提供146万美元赠款，以支付AMX0035的Ⅱ期临床试验。

Amylyx官网介绍，AMX0035的获批即基于Ⅱ期临床试验CENTAUR研究。这是一项多中心、随机、双盲试验，包括6个月的安慰剂对照治疗和开放标签扩展长期随访，共入组137名ALS患者，AMX0035治疗组每天给药1次，持续3周，然后每天给药2次。研究的主要终点为24周内ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）总分的下降率。该评分范围为0至48，分数越高表示功能越好。次要终点包括等长肌力（ATLIS）总分、磷酸化轴突神经丝H亚基（pNF-H）血浆水平、慢肺活量（SVC）的下降率，死亡、气管造口术、永久通气或住院治疗事件。

2020年9月发表在《新英格兰医学杂志》上的结果显示，试验达到主要终点，接受AMX0035治疗的患者ALSFRS-R评分平均下降1.24分/月，安慰剂组下降1.66分/月，两者相差0.42分/月（P=0.03），具有统计学差异，但在次要结果上没有显著差异。此外，该药没有显著的安全性问题，不良事件主要发生在胃肠道。研究结论还认为，需要更长时间和更大规模的试验来评估该药的疗效和安全性。

此后，3年的随访数据显示，从治疗期开始使用AMX0035的患者死亡风险降低了44%（HR=0.56；95%CI：0.34-0.92），中位生存期比安慰剂组增长了6.5个月（25.0个月vs18.5个月）。

但这一结果没有让美国食药监局（FDA）满意。今年3月，FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会以6：4的投票决定，上述Ⅱ期试验未得出该药可有效治疗ALS的结论。但专家们在9月举行的第二场咨询会上改变了看法，以7：2的投票赞成批准该药。据CNN的报道，两场咨询会的区别是，Amylyx在后者中表示，如果该药获批，但III期试验未能证明其益处，将考虑撤出市场。

北美临床试验注册中心官网显示，AMX0035的III期临床研究始于2021年下半年，预计入组600名患者，结果将在2024年产生。

另外，患者用药的紧迫性也是FDA考虑的因素之一。利鲁唑和依达拉奉分别在1995年和2017年获批，但两者均有局限。前者可提高患者早期生存率，但在肌肉和神经功能测量中没有显示出益处；后者基于ALSFRS-R显示出功能益处，但不能提高生存率。FDA在9月29日的审查结论也指出，鉴于ALS的严重性、危及生命的性质和大量未满足需求，在监管灵活性的背景下AMX0035的研究结果是适当的。

在价格方面，Amylyx宣布AMX0035的年治疗费用为15.8万美元。据CNBC Make It的报道，Amylyx表示正在努力确保拥有政府资助保险的患者可以尽快使用该药，对于没有保险或保险不足、符合某些财务资格标准且已用尽所有其他选择的ALS美国患者，Amylyx打算免费提供该药。